Bài 2: Công nghệ sinh học Y dược & Quy trình Khám phá thuốc

# Quy trình Khám phá Thuốc Miễn dịch Ung thư Hoàn chỉnh

## 1. Tổng quan dự án & Cơ sở lý luận trị liệu

### Nền tảng Liệu pháp Miễn dịch Ung thư:
```
Thống kê Ung thư (Tác động toàn cầu):
- 19,3 triệu ca mắc mới hàng năm
- 10 triệu ca tử vong mỗi năm
- Chi phí điều trị hàng năm hơn 150 tỷ USD
- Các phương pháp điều trị truyền thống: Phẫu thuật, hóa trị, xạ trị
- Hạn chế: Độc tính toàn thân, kháng thuốc, tái phát ung thư

Cuộc cách mạng Liệu pháp Miễn dịch:
- Khai thác hệ miễn dịch để chống lại ung thư
- Thuốc ức chế điểm kiểm soát: thị trường hơn 20 tỷ USD
- Liệu pháp CAR-T: thị trường hơn 3 tỷ USD đang phát triển nhanh chóng
- Xác định mục tiêu: PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3
- Câu chuyện thành công: Pembrolizumab (Keytruda), Nivolumab (Opdivo)
```

### Mục tiêu mới: LAG-3 (Gen hoạt hóa Lymphocyte 3)
```
Sinh học LAG-3:
- Thụ thể điểm kiểm soát miễn dịch trên tế bào T và tế bào NK
- Ức chế sự hoạt hóa và tăng sinh của tế bào T
- Tăng biểu hiện trong môi trường vi mô của khối u
- Tác dụng hiệp đồng với ức chế PD-1
- Cơ hội trị liệu: Phong tỏa con đường kép

Dữ liệu xác nhận mục tiêu:
- Biểu hiện LAG-3: 60% các khối u rắn
- Tương quan với tiên lượng xấu trong u hắc tố, ung thư phổi
- Các nghiên cứu tiền lâm sàng: Chuột knockout LAG-3 cho thấy khả năng miễn dịch chống khối u tăng cường
- Bằng chứng di truyền ở người: Đa hình LAG-3 ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư
```

## 2. Xác định & Xác nhận mục tiêu

### Phân tích Tin sinh học:
```python
# Phân tích gen về biểu hiện LAG-3 trong ung thư
import pandas as pd
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt
from scipy import stats

# Phân tích dữ liệu TCGA (mô phỏng)
tcga_data = {
    'tumor_type': ['Melanoma', 'Lung_Cancer', 'Breast_Cancer', 'Colon_Cancer'],
    'lag3_high_expression': [68, 52, 34, 41],  # phần trăm bệnh nhân
    'median_survival_months': [18, 14, 28, 22],
    'response_to_pd1': [25, 18, 35, 29]  # tỷ lệ đáp ứng phần trăm
}

df = pd.DataFrame(tcga_data)

# Phân tích tương quan
correlation = stats.pearsonr(df['lag3_high_expression'], df['response_to_pd1'])
print(f"Tương quan biểu hiện LAG-3 và đáp ứng PD-1: r = {correlation[0]:.3f}, p = {correlation[1]:.3f}")

# Giả thuyết lâm sàng
print("\nGiả thuyết lâm sàng:")
print("Biểu hiện LAG-3 cao tương quan với đáp ứng PD-1 kém")
print("Phong tỏa kép LAG-3/PD-1 có thể cải thiện kết quả")

# Cơ hội thị trường
print("\nPhân tích thị trường:")
print(f"Tổng thị trường có thể tiếp cận: 45 tỷ USD (liệu pháp miễn dịch ung thư)")
print(f"Thị trường có thể phục vụ: 8 tỷ USD (các loại ung thư có thể nhắm mục tiêu LAG-3)")
print(f"Doanh thu đỉnh dự kiến: 2-5 tỷ USD hàng năm")
```

### Phân tích cấu trúc Protein:
```bash
# Nghiên cứu cấu trúc protein LAG-3
# Sử dụng PyMOL và Ngân hàng Dữ liệu Protein (PDB)

# Tải xuống cấu trúc tinh thể LAG-3
wget https://files.rcsb.org/download/6TPF.pdb

# Lệnh phân tích PyMOL
pymol 6TPF.pdb

# Các đặc điểm cấu trúc chính được xác định:
# - Các miền giống globulin miễn dịch (D1-D4)
# - Giao diện liên kết MHC Lớp II
# - Các túi có thể gắn thuốc tiềm năng trong miền D1
# - Các epitope liên kết kháng thể được lập bản đồ

# Đánh giá khả năng gắn thuốc
echo "Điểm khả năng gắn thuốc: 0.85 (mục tiêu xuất sắc)"
echo "Thể tích túi liên kết: 850 ų"
echo "Diện tích bề mặt kỵ nước: 65%"
echo "Ái lực liên kết dự đoán: có thể đạt được Kd < 10 nM"
```

## 3. Khám phá hợp chất dẫn đầu

### Sàng lọc thông lượng cao (HTS):
```python
# Sàng lọc ảo các thư viện hợp chất
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Descriptors, Lipinski
import random

# Phân tích thư viện hợp chất
class CompoundLibrary:
    def __init__(self, size=100000):
        self.size = size
        self.compounds = self.generate_virtual_library()
    
    def generate_virtual_library(self):
        """Tạo thư viện hợp chất ảo với các đặc tính giống thuốc"""
        compounds = []
        for i in range(self.size):
            # Thuộc tính hợp chất mô phỏng
            mol_weight = random.uniform(150, 500)
            logp = random.uniform(-2, 5)
            hbd = random.randint(0, 5)
            hba = random.randint(0, 10)
            tpsa = random.uniform(20, 140)
            
            # Sàng lọc theo Quy tắc Năm của Lipinski
            lipinski_pass = (
                mol_weight <= 500 and
                logp <= 5 and
                hbd <= 5 and
                hba <= 10
            )
            
            compounds.append({
                'id': f'COMP_{i:06d}',
                'mw': mol_weight,
                'logp': logp,
                'hbd': hbd,
                'hba': hba,
                'tpsa': tpsa,
                'lipinski_pass': lipinski_pass
            })
        
        return compounds
    
    def virtual_screening(self, binding_threshold=-8.0):
        """Mô phỏng sàng lọc docking phân tử"""
        hits = []
        for compound in self.compounds:
            if compound['lipinski_pass']:
                # Điểm liên kết mô phỏng
                binding_score = random.uniform(-12, -4)
                if binding_score <= binding_threshold:
                    compound['binding_score'] = binding_score
                    hits.append(compound)
        
        # Sắp xếp theo ái lực liên kết
        hits.sort(key=lambda x: x['binding_score'])
        return hits[:1000]  # 1000 hit hàng đầu

# Thực hiện sàng lọc
library = CompoundLibrary()
hits = library.virtual_screening()

print(f"Kích thước thư viện: {library.size:,} hợp chất")
print(f"Hợp chất giống thuốc: {sum(1 for c in library.compounds if c['lipinski_pass']):,}")
print(f"Hit ảo: {len(hits)} hợp chất")
print(f"Tỷ lệ hit: {len(hits)/library.size*100:.3f}%")

# 5 hợp chất hàng đầu để phát triển thêm
print("\nCác hợp chất dẫn đầu hàng đầu:")
for i, hit in enumerate(hits[:5]):
    print(f"{i+1}. {hit['id']}: Liên kết = {hit['binding_score']:.2f} kcal/mol")
```

### Chiến dịch tối ưu hóa hợp chất dẫn đầu:
```bash
# Tối ưu hóa hóa dược
# Phát triển Mối quan hệ Cấu trúc-Hoạt tính (SAR)

# Hợp chất dẫn đầu: COMP_007234
# Thuộc tính ban đầu:
# - Ái lực liên kết: Kd = 45 nM
# - Độ chọn lọc: 10 lần so với PD-1
# - Độ thấm qua tế bào: Thấp
# - Độ ổn định chuyển hóa: Kém

# Chiến lược tối ưu hóa:
echo "Vòng 1: Cải thiện ái lực liên kết"
echo "- Sửa đổi: Thêm các nhóm cho liên kết hydro"
echo "- Kết quả: Kd cải thiện xuống 8 nM"

echo "\nVòng 2: Tăng cường độ chọn lọc"
echo "- Sửa đổi: Tối ưu hóa tương tác kỵ nước"
echo "- Kết quả: Độ chọn lọc 100 lần so với PD-1"

echo "\nVòng 3: Cải thiện các đặc tính ADMET"
echo "- Sửa đổi: Giảm trọng lượng phân tử, thêm các nhóm chặn chuyển hóa"
echo "- Kết quả: Sinh khả dụng đường uống tốt, thời gian bán thải kéo dài"

# Hợp chất tối ưu cuối cùng: LAG3i-001
echo "\nHợp chất dẫn đầu cuối cùng (LAG3i-001):"
echo "- Ái lực liên kết: Kd = 2.5 nM"
echo "- Độ chọn lọc: >500 lần"
echo "- Sinh khả dụng đường uống: 65%"
echo "- Thời gian bán thải: 8 giờ"
echo "- Biên độ an toàn: >100 lần"
```

## 4. Phát triển tiền lâm sàng

### Dược lý in vitro:
```python
# Các xét nghiệm dựa trên tế bào để xác nhận cơ chế
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt
from scipy.optimize import curve_fit

def dose_response_curve(concentration, top, bottom, ic50, hill_slope):
    """Hàm logistic bốn tham số"""
    return bottom + (top - bottom) / (1 + (concentration / ic50) ** hill_slope)

# Xét nghiệm hoạt hóa tế bào T
concentrations = np.logspace(-11, -6, 10)  # 0.1 pM đến 1 μM

# Dữ liệu mô phỏng: ảnh hưởng của LAG3i-001 đến sự tăng sinh của tế bào T
t_cell_proliferation = np.array([10, 12, 18, 28, 48, 72, 85, 92, 95, 95])

# Điều chỉnh đường cong liều-đáp ứng
popt, pcov = curve_fit(dose_response_curve, concentrations, t_cell_proliferation,
                       p0=[100, 10, 1e-9, 1])

top, bottom, ic50, hill_slope = popt
print(f"EC50 cho hoạt hóa tế bào T: {ic50*1e9:.2f} nM")
print(f"Hiệu ứng tối đa: tăng {top:.1f}% trong tăng sinh")

# Xét nghiệm giải phóng cytokine
cytokines = ['IFN-γ', 'IL-2', 'TNF-α', 'Granzyme B']
increase_fold = [4.2, 3.8, 2.9, 5.1]

print("\nGiải phóng Cytokine (tăng gấp):")
for cytokine, fold in zip(cytokines, increase_fold):
    print(f"- {cytokine}: tăng {fold}x")
```

### Nghiên cứu hiệu quả in vivo:
```bash
# Mô hình khối u trên chuột
echo "Mô hình khối u đồng loại:"
echo "1. Mô hình u hắc tố B16F10"
echo "   - Giảm thể tích khối u: 75%"
echo "   - Kéo dài thời gian sống: 40 ngày so với 18 ngày ở nhóm đối chứng"
echo "   - Đáp ứng hoàn toàn: 30% số động vật"

echo "\n2. Mô hình ung thư phổi LLC"
echo "   - Ức chế tăng trưởng khối u: 68%"
echo "   - Giảm di căn: 85%"
echo "   - Thâm nhiễm miễn dịch: tăng 3 lần tế bào T CD8+"

echo "\n3. Kết hợp với chất ức chế PD-1"
echo "   - Quan sát thấy hiệu ứng hiệp đồng"
echo "   - Đáp ứng hoàn toàn: 60% số động vật"
echo "   - Không có độc tính bổ sung"

# Nghiên cứu độc tính
echo "\nHồ sơ độc tính:"
echo "- NOAEL (Mức không quan sát thấy tác dụng phụ): 100 mg/kg"
echo "- Liều dung nạp tối đa: >300 mg/kg"
echo "- Cơ quan đích: Không xác định"
echo "- Độc tính di truyền: Âm tính"
echo "- Độc tính sinh sản: Không quan sát thấy ảnh hưởng"
```

### Dược động học & ADMET:
```python
# Mô hình hóa PK/PD
import numpy as np
from scipy.integrate import odeint
import matplotlib.pyplot as plt

def pk_model(y, t, ka, ke, cl, v):
    """Mô hình PK một khoang với sự hấp thu"""
    depot, central = y
    
    ddepot_dt = -ka * depot
    dcentral_dt = ka * depot - ke * central
    
    return [ddepot_dt, dcentral_dt]

# Các thông số PK cho LAG3i-001
ka = 0.5   # tốc độ hấp thu (1/h)
ke = 0.087  # tốc độ thải trừ (1/h)
cl = 0.8   # độ thanh thải (L/h/kg)
v = 8.0    # thể tích phân bố (L/kg)

# Mô phỏng liều uống
dose = 50  # mg/kg
t = np.linspace(0, 24, 100)
y0 = [dose, 0]

sol = odeint(pk_model, y0, t, args=(ka, ke, cl, v))
plasma_conc = sol[:, 1] / v

# Tính toán các thông số PK
auc = np.trapz(plasma_conc, t)
cmax = np.max(plasma_conc)
tmax = t[np.argmax(plasma_conc)]
half_life = np.log(2) / ke

print(f"Các thông số dược động học:")
print(f"- Cmax: {cmax:.2f} μg/mL")
print(f"- Tmax: {tmax:.1f} giờ")
print(f"- AUC: {auc:.1f} μg⋅h/mL")
print(f"- Thời gian bán thải: {half_life:.1f} giờ")
print(f"- Sinh khả dụng: 65%")
```

## 5. Chiến lược phát triển lâm sàng

### Thiết kế thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I:
```python
# Thiết kế nghiên cứu leo thang liều
class PhaseITrial:
    def __init__(self):
        self.dose_levels = [5, 10, 20, 40, 80, 160, 320]  # mg
        self.cohort_size = 3
        self.max_patients = 42
        self.dlt_threshold = 0.33  # Ngưỡng độc tính giới hạn liều
    
    def three_plus_three_design(self):
        """Thiết kế leo thang liều 3+3 cổ điển"""
        results = []
        for dose in self.dose_levels:
            # Tỷ lệ DLT mô phỏng (tăng theo liều)
            dlt_rate = min(0.6, dose / 1000 + 0.05)
            
            # Mô phỏng kết quả đoàn hệ
            dlts = np.random.binomial(self.cohort_size, dlt_rate)
            
            results.append({
                'dose': dose,
                'patients': self.cohort_size,
                'dlts': dlts,
                'dlt_rate': dlts / self.cohort_size
            })
            
            # Quy tắc dừng
            if dlts >= 2:  # Dừng leo thang
                results[-1]['decision'] = 'Vượt quá MTD'
                break
            elif dlts == 1:  # Mở rộng đoàn hệ
                results[-1]['patients'] = 6
                results[-1]['decision'] = 'Mở rộng đoàn hệ'
            else:
                results[-1]['decision'] = 'Leo thang'
        
        return results
    
    def generate_trial_report(self):
        results = self.three_plus_three_design()
        
        print("Kết quả leo thang liều giai đoạn I:")
        print("Liều (mg) | Bệnh nhân | DLTs | Tỷ lệ | Quyết định")
        print("-" * 50)
        
        for result in results:
            print(f"{result['dose']:8d} | {result['patients']:8d} | {result['dlts']:4d} | {result['dlt_rate']:4.2f} | {result['decision']}")
        
        # Liều khuyến nghị cho Giai đoạn II
        safe_doses = [r for r in results if r['dlt_rate'] < self.dlt_threshold]
        if safe_doses:
            rp2d = max(safe_doses, key=lambda x: x['dose'])
            print(f"\nLiều khuyến nghị cho Giai đoạn II: {rp2d['dose']} mg")
        
        return results

# Thực hiện mô phỏng thử nghiệm
trial = PhaseITrial()
results = trial.generate_trial_report()
```

### Thiết kế thử nghiệm giai đoạn II:
```bash
# Nghiên cứu hiệu quả đa nhánh
echo "Thiết kế thử nghiệm giai đoạn II: LAG3i-001 trong u hắc tố tiến triển"
echo "Tiêu chí chính: Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR)"
echo "Tiêu chí phụ: PFS, OS, An toàn, Dấu ấn sinh học"

echo "\nCác nhánh nghiên cứu:"
echo "Nhánh A: Đơn trị liệu LAG3i-001 (n=40)"
echo "Nhánh B: LAG3i-001 + Anti-PD-1 (n=40)"
echo "Nhánh C: Đơn trị liệu Anti-PD-1 (n=40) [đối chứng]"

echo "\nTiêu chí tuyển chọn:"
echo "- U hắc tố tiến triển, bệnh tiến triển"
echo "- Tình trạng hoạt động ECOG 0-1"
echo "- Chức năng cơ quan đầy đủ"
echo "- Cho phép điều trị trước đó (yêu cầu thời gian nghỉ)"

echo "\nKế hoạch thống kê:"
echo "- Công suất: 80% để phát hiện cải thiện 20% trong ORR"
echo "- Alpha: 0.05 (hai phía)"
echo "- Phân tích tạm thời: 50% tuyển chọn"
echo "- Ranh giới vô ích: <10% ORR trong nhánh đơn trị liệu"

echo "\nChiến lược dấu ấn sinh học:"
echo "- Biểu hiện LAG-3 bằng IHC"
echo "- Biểu hiện PD-L1"
echo "- Gánh nặng đột biến khối u"
echo "- Chữ ký gen miễn dịch"
echo "- DNA khối u lưu hành"
```

## 6. Chiến lược pháp lý & Lịch trình phát triển

### Kế hoạch tương tác với FDA:
```bash
echo "Các mốc quan trọng về pháp lý:"
echo "\nCuộc họp trước IND (Tháng 0):"
echo "- Thảo luận về gói dữ liệu phi lâm sàng"
echo "- Thống nhất về thiết kế thử nghiệm Giai đoạn I"
echo "- Xem xét yêu cầu CMC"

echo "\nNộp hồ sơ IND (Tháng 3):"
echo "- Hoàn thành gói phi lâm sàng"
echo "- Giao thức Giai đoạn I và tài liệu thông tin cho nhà nghiên cứu"
echo "- Dữ liệu CMC (hoạt chất và sản phẩm)"
echo "- Thời gian xem xét 30 ngày của FDA"

echo "\nCuộc họp EOP2 (Tháng 24):"
echo "- Thảo luận kết quả Giai đoạn II"
echo "- Thống nhất về thiết kế thử nghiệm Giai đoạn III"
echo "- Thảo luận về con đường phê duyệt nhanh"

echo "\nNộp hồ sơ BLA (Tháng 60):"
echo "- Hoàn thành dữ liệu hiệu quả và an toàn"
echo "- Đánh giá lợi ích-rủi ro"
echo "- Các cam kết sau khi đưa ra thị trường"
echo "- Xem xét của FDA: 6-12 tháng"

echo "\nTổng lịch trình phát triển: 6-8 năm"
echo "Tổng vốn đầu tư: 500 triệu - 1 tỷ USD"
```

### Chiến lược sở hữu trí tuệ:
```bash
echo "Phát triển danh mục bằng sáng chế:"
echo "\n1. Thành phần vật chất (Chính):"
echo "   - Cấu trúc cốt lõi của LAG3i-001"
echo "   - Các thành phần dược phẩm"
echo "   - Hết hạn: 2044 (thời hạn 20 năm)"

echo "\n2. Bằng sáng chế phương pháp sử dụng:"
echo "   - Ức chế LAG-3 để điều trị ung thư"
echo "   - Kết hợp với các chất ức chế điểm kiểm soát"
echo "   - Liệu pháp hướng dẫn bằng dấu ấn sinh học"

3. Bằng sáng chế công thức:
   - Công thức viên nén uống
   - Công thức giải phóng kéo dài
   - Sản phẩm kết hợp

echo "\n4. Nộp đơn quốc tế:"
echo "   - Nộp đơn PCT"
echo "   - Giai đoạn quốc gia: Mỹ, EU, Nhật Bản, Trung Quốc"
echo "   - Theo đuổi bằng sáng chế: 3-5 năm"

echo "\nQuyền tự do hoạt động:"
echo "   - Không xác định được bằng sáng chế cản trở"
echo "   - Con đường phát triển rõ ràng"
echo "   - Theo dõi bối cảnh cạnh tranh"
```

## 7. Chiến lược thương mại & Phân tích thị trường

### Đánh giá thị trường:
```python
# Phân tích quy mô thị trường
class MarketAnalysis:
    def __init__(self):
        self.cancer_incidence = {
            'melanoma': 325000,
            'lung_cancer': 2200000,
            'breast_cancer': 2300000,
            'colon_cancer': 1900000
        }
        
        self.lag3_expression_rates = {
            'melanoma': 0.68,
            'lung_cancer': 0.52,
            'breast_cancer': 0.34,
            'colon_cancer': 0.41
        }
        
        self.treatment_cost_annual = 150000  # USD
        self.market_penetration = 0.15  # 15% thị phần đỉnh
    
    def calculate_addressable_market(self):
        total_patients = 0
        for cancer_type, incidence in self.cancer_incidence.items():
            lag3_positive = incidence * self.lag3_expression_rates[cancer_type]
            total_patients += lag3_positive
        
        total_market = total_patients * self.treatment_cost_annual
        addressable_market = total_market * self.market_penetration
        
        return {
            'total_patients': int(total_patients),
            'total_market': total_market / 1e9,  # Tỷ USD
            'addressable_market': addressable_market / 1e9
        }
    
    def revenue_projection(self, years=10):
        base_market = self.calculate_addressable_market()['addressable_market']
        
        # Tăng trưởng thị trường và thâm nhập theo thời gian
        revenues = []
        for year in range(1, years + 1):
            if year <= 3:
                penetration = 0.02 * year  # Thâm nhập ban đầu chậm
            elif year <= 6:
                penetration = 0.06 + 0.03 * (year - 3)  # Giai đoạn tăng trưởng
            else:
                penetration = 0.15  # Thị trường trưởng thành
            
            market_growth = 1.05 ** year  # Tăng trưởng 5% hàng năm
            annual_revenue = base_market * penetration * market_growth
            revenues.append(annual_revenue)
        
        return revenues

# Thực hiện phân tích thị trường
market = MarketAnalysis()
market_data = market.calculate_addressable_market()
revenues = market.revenue_projection()

print(f"Phân tích thị trường - LAG3i-001:")
print(f"Bệnh nhân dương tính với LAG-3: {market_data['total_patients']:,}")
print(f"Tổng thị trường có thể tiếp cận: ${market_data['total_market']:.1f}B")
print(f"Thị trường có thể tiếp cận đỉnh: ${market_data['addressable_market']:.1f}B")

print(f"\nDự báo doanh thu:")
for year, revenue in enumerate(revenues[:5], 1):
    print(f"Năm {year}: ${revenue:.2f}B")

print(f"\nDoanh thu đỉnh hàng năm (Năm 7+): ${max(revenues):.2f}B")
print(f"NPV (10 năm, chiết khấu 10%): ${sum(rev/(1.1**i) for i, rev in enumerate(revenues, 1)):.2f}B")
```

### Phân tích cạnh tranh:
```bash
echo "Bối cảnh cạnh tranh:"
echo "\nĐối thủ cạnh tranh trực tiếp:"
echo "1. Relatlimab (Bristol Myers Squibb)"
echo "   - Kháng thể LAG-3"
echo "   - Được phê duyệt kết hợp với nivolumab"
echo "   - Vị thế thị trường: Lợi thế người đi đầu"

echo "\n2. Favezelimab (Merck)"
echo "   - Kháng thể LAG-3 đang được phát triển"
echo "   - Nhiều nghiên cứu kết hợp"
echo "   - Lịch trình: chậm hơn 2-3 năm"

echo "\nLợi thế cạnh tranh:"
echo "- Dùng đường uống (so với kháng thể tiêm tĩnh mạch)"
echo "- Chi phí sản xuất thấp hơn"
echo "- Hồ sơ thân thiện với kết hợp"
echo "- Phương pháp tiếp cận dựa trên dấu ấn sinh học"

echo "\nSự khác biệt chính:"
echo "- Sự tiện lợi cho bệnh nhân (dùng đường uống)"
echo "- Hiệu quả chi phí"
echo "- Khả năng tiếp cận bệnh nhân rộng hơn"
echo "- Hiểu biết về cơ chế mới"
```

## 8. Đánh giá & Giảm thiểu rủi ro

### Rủi ro phát triển:
```python
# Khung phân tích rủi ro
risks = [
    {
        'category': 'Kỹ thuật',
        'risk': 'Hiệu quả không đủ trong Giai đoạn II',
        'probability': 0.35,
        'impact': 0.9,
        'mitigation': 'Lựa chọn bệnh nhân giàu dấu ấn sinh học, chiến lược kết hợp'
    },
    {
        'category': 'Pháp lý',
        'risk': 'Yêu cầu của FDA vượt quá mong đợi',
        'probability': 0.25,
        'impact': 0.6,
        'mitigation': 'Tương tác sớm với FDA, thiết kế thử nghiệm thích ứng'
    },
    {
        'category': 'Thương mại',
        'risk': 'Các mối đe dọa cạnh tranh từ kháng thể',
        'probability': 0.45,
        'impact': 0.7,
        'mitigation': 'Chiến lược khác biệt hóa, lợi thế chi phí'
    },
    {
        'category': 'Sản xuất',
        'risk': 'Thách thức mở rộng quy mô',
        'probability': 0.20,
        'impact': 0.5,
        'mitigation': 'Phát triển quy trình sớm, nhiều nhà cung cấp'
    }
]

# Tính điểm rủi ro
print("Ma trận đánh giá rủi ro:")
print("Hạng mục | Rủi ro | Xác suất | Tác động | Điểm | Giảm thiểu")
print("-" * 80)

for risk in risks:
    score = risk['probability'] * risk['impact']
    print(f"{risk['category']:12} | {risk['risk'][:20}:20} | {risk['probability']:4.2f} | {risk['impact']:6.2f} | {score:5.2f} | {risk['mitigation'][:25]}")

# Rủi ro tổng thể của dự án
total_risk = sum(r['probability'] * r['impact'] for r in risks) / len(risks)
print(f"\nĐiểm rủi ro tổng thể của dự án: {total_risk:.2f} (Trung bình)")
```

## 9. Chỉ số thành công & Cổng quyết định

### Các mốc phát triển:
```bash
echo "Các cổng quyết định chính:"
echo "\nCổng 1 - Tối ưu hóa hợp chất dẫn đầu (Tháng 12):"
echo "Tiêu chí thành công:"
echo "- Ái lực liên kết: <5 nM"
echo "- Độ chọn lọc: >100 lần"
echo "- Sinh khả dụng đường uống: >50%"
echo "- Biên độ an toàn: >100 lần"

echo "Quyết định: Tiếp tục các nghiên cứu cho phép IND"

echo "\nCổng 2 - Hoàn thành Giai đoạn I (Tháng 18):"
echo "Tiêu chí thành công:"
echo "- Xác định MTD"
echo "- Hồ sơ an toàn chấp nhận được"
echo "- Xác nhận các đặc tính PK"
echo "- Tương tác với dấu ấn sinh học"

echo "Quyết định: Tiếp tục Giai đoạn II"

echo "\nCổng 3 - Tạm thời Giai đoạn II (Tháng 36):"
echo "Tiêu chí thành công:"
echo "- ORR >20% trong đơn trị liệu"
echo "- ORR >40% trong kết hợp"
echo "- Hồ sơ an toàn chấp nhận được"
echo "- Khả năng dự đoán của dấu ấn sinh học"

echo "Quyết định: Tiếp tục Giai đoạn III"

echo "\nCổng 4 - Công bố kết quả Giai đoạn III (Tháng 60):"
echo "Tiêu chí thành công:"
echo "- Đạt được tiêu chí chính (PFS)"
echo "- Lợi ích-rủi ro thuận lợi"
echo "- Con đường phê duyệt pháp lý rõ ràng"
echo "- Khả năng thương mại được xác nhận"

echo "Quyết định: Nộp đơn xin phê duyệt"
```

Dự án khám phá thuốc toàn diện này cho thấy sự phức tạp và nghiêm ngặt cần thiết để phát triển các liệu pháp ung thư mới, từ việc xác định mục tiêu ban đầu cho đến bằng chứng khái niệm lâm sàng.